Prostat Kanserinde HIFU Tedavisi Hangi Hastalarda Uygundur?

1997 beri kullanımda olan transrektal yüksek yoğunluklu ultrasonografi tekniği ile kanser tedavisi (HİFU) ile yaklaşık 17 yıl boyunca tüm dünyada 32000’in üzerinde HİFU tedavisi yapılmış olup, prostat kanseri tedavisinde HİFU güncel, araştırılması ve geliştirilmesi digger teknikler gibi devam eden, non-invazif bir seçenek olmuştur.

HİFU işlemi, genel anestezi altında yapılan, non-invazif, tek seansta bitirilen bir tedavidir. Işlemde rektuma yerleştirilen ve açılı piezoelektrik kristal içeren kaşık şekilli bir aplikatör ve yayılan ultrasonografik dalgaları bir noktaya odaklayan ultrasonic tarayıcı kullanılır. Aplikatörlerin HİFU ateşleme sıralaması, yoğunluğu ve süresi her vaka için özeldir. Aplikatörlerin işlem esnasındaki intrarektal pozisyonu 3 boyutlu olarak bilgisayarlı algoritmayla belirlenir, yapılan ölçümler 3 boyutlu görüntü ile kontrol edilir, düzeltilir, ve tedavi planına göre her lezyon için otomatik ve anlık gerçek zamanlı ultrasonik görüntüleme yapılır. Böylece HİFU uygulamasında en yüksek intraoperative keskinlik sağlanır ve bu HİFU işlemini uygulayan teknolojileri “Akıllı cerrahi robot” yapan özellikdir.

Prostat Kanserinde Güncel Tedaviler

Lokali̇ze prostat kanseri̇nde (erken evre) (T 1-2) HIFU

Lokalize prostat kanserinde(yani kanserin henüz tamamının prostat dokusu içinde olup çevre dokuların salim olduğu evrede) HİFU’nun primer tedavi yaklaşımı olarak değerlendirildiği bir çok rapor yakın zamanda yayımlandı.

Devamını oku

Blana ve arkadaşları Almanya ve Fransa’da 5 yıl boyunca çok merkezli olarak takip edilen 140 hastaya (PSA’ları 15ng/ml ‘in altında, makattan yapılan muayenede özellik olamayan ve biyopside Gleason skoru 7 ve altı olan) dair raporları yayımladılar. 5 yıl sonunda negatif biopsi oranı 86.4 %, biokimyasal hastalıksızlık oranı 77 % ve 69%(7 yılda) idi. Yine Almanya’dan 163 hasta (hastaların özellikleri yine benzer şekildeydi) 5 yıldan fazla takiplerde(4.8 ± 1.2 yıl) 75 % biokimyasal olarak sağ kalım oranına ulaşıldı. Crouset ve arkadaşları Fransa’dan 803 hastanın 6 merkezde 42 ±33 ay takip edildiği çok merkezli bir analiz sonucu yayımladılar. Phoenix tanımlamasına göre düşük riskli grupta 5 ve 7 yıllık sağkalım sırasıyla 83% ve 75% iken orta riskli grupta ise 72% ve 63%’tü. Negatif biopsi oranları düşük ve orta riskli gruplar için sırasıyla 84.9% ve 73.5%’ti. Ayrıca 8 yıllık total, metastazsız sağkalım ve kanser spesifik sağkalım sırasıyla 89%, 97% ve 99% olarak ortaya kondu. Radyoterapi sonuçlarıyla kıyaslandığında Crouset Radyasyon terapisi sonuçlarıyla primer HİFU sonuçlarının en azından aynı olduğunu belirtti. Bu akla yatkın sonuç ve 2008 yılında Amerika’da CAPSURE veritabanında (Agarval ve arkadaşları) takip edilen, radikal prostatektomi geçiren 5277 hastanın sonuçlarıyla da teyid edildi. Agarval ve arkadaşlarının çalışmasındaki hastalardan tedaviden ortalama 38 aylık bir süreçte radyoterapi uygulanan 935 hastanın 587’sinde (63%) rekürrens meydana gelmiş, cerrahi(radikal prostatektomi) uygulanan 4342 hastanın ise 1590’ı (%30) 34 aylık süreçte biyokimyasal nüks izlenmiştir.Münih’te Thüroff’un 5 yıldan 14 yıla kadar bir takip sürecinde 704 hastalık çalışmasında tatminkar sonuçlar izlenmiş olup, salvaj tedavi olarak adlandırılan, biyokimyasal nüks sonrası tedavi ihtiyacı, % 15’lik HİFU tekrar tedavisini eklendiğinde bile , 10 yıl içinde, düşük, orta ve yüksek risk grupları için sırasıyla %1, %28 ve %32olarak izlenmiştir.

Prostat Kanseri HIFU Tedavisi Türkiye’de ki durumu

Prostat büyümesi̇ i̇çi̇n ameli̇yat yapilan hastalarda tesadüfen karşilaşilan prostat kanseri̇

Benign prostat hiperplazisi(BPH-iyi huylu prostat büyümesi) tanısıyla açık yada endoskopik cerrahi gören hastaların % 12’lik bir kısmında insidental-tesadüfen prostat kanseri görülebilmektedir. Bu hastaların kanser açısından ilave tedaviye ihtiyaçları vardır fakat önceki ameliyat(TUR) dolayısıyla klasik tedaviler daha yüksek komplikasyonlar ile seyredebilir. Almanyadan yapılmış bir çalışmada(Münih, Thüroff) insidental prostat kanseri saptanan 70 (57-87) yaşlarında 65 hasta (PSA değeri 4.9 (1-32), prostat hacmi 39 cc (16-130) idi ve ortalama olarak 20 gr (1-95) doku rezeksiyonu) tek seansta HİFU ile komplet olarak tedavi edilmiş , ameliyatta minimal komplikasyon oranı ve takiplerinde onkolojik yüksek başarı bulunmuştur. Diğer çok önemli yanetkilerden idrar kaçırma(Stres inkontinans) düşük derecede(grade I) %11 ve üriner infeksiyon % 14 oranında izlendi. Bekle-gör yaklaşımı ile radikal tedavinin ciddi yan etkilerinin yaratacağı yıkım arasında kalan hastaların yüz yüze kaldığı psikolojik yük bu non- invazif transrektal HİFU tedavisi ile önlenebilir.

Pri̇mer prostat kanseri̇nde fokal HİFU (tümöre odakli)

Prostat kanserinde gereğinden fazla tedavi durumları(overtreatment) görülmektedir ve daha az invazif ve yeterli tedavilere ihtiyaç çok yüksek düzeydedir. PİVOT çalışmasına gore, radikal tedavi alan ve tedavisiz hastalar arasında ilk 15 yılda herhangi bir farklılık yada avantaj görülmemektedir. Prostat kanserinde uygulanan fokal terapiler, meme ve 4 cm.’den küçük böbrek tümörlerindeki parsiyel tedavilerle aynı durumdadır. Meme koruyucu cerrahinin ve parsiyel nefrektominin de alternatif radikal tedaviler kadar etkili olduğu ve aynı anda fonksiyonel olarak koruyucu oldukları görülmüştür. Yüzeysel mesane kanseri “TCC” için de fokal terapi dekadlardan beri altın standarttır. Bu nedenlerle prostatta tek odakta düşük riskli tümörü olan hastalara bu tip bir tedavi stratejisi planlamak çok uzak değildir. Amaç tek odaklı, lokalize prostat kanseri vakalarında TUR yapmadan parsiyel ve tümöre sınırlı bir tedavi stratejisi planlamaktır. Bu tip tedavinin başarısızlık yada nüksetme durumunda total/radikal dönüşüm şansı da olmalıdır. Kazanç iki taraflıdır. Bir tarafta sfinkter fonksiyonu ve seksüel performansın korunması amaçlanır. Diğer yandan bekle-gör durumunda hastanın yaşayacağı psikolojik stress durumu rahatlar. Muto ve Vallencien yaptıkları çalışmalarda prostat kanseri nedeniyle local HİFU uygulanan hastalarında düşük riskli olanlar için (TA-T2A, ve Gleason 6 ve PSA<10) % 83,3 ve orta riskli olanlar için (T2B veya Gleason 7 veya PSA >10) % 53,6 oranında biokimyasal olarak progresyonsuz sağkalım rakamlarına ulaşıldığını belirtiyor ve 12 aylık sure sonunda tekrar biopsi yapıldığında 4 hastanın 3’nde tümöre rastlanmadığını yayınladılar.

“Gereğinden fazla tedavi” sorusuna karşı prostat kanserinin fokal tedavisi, non-invazif cevaptır. Bekle-gör politikası ve lokal radikal tedavi ile çeşitli açılardan yarış halindedir. Bu konuda birçok yeni çalışma yapılmaktadır.

RADYOTERAPİ GÖRMÜŞ PROSTAT KANSERİ VAKALARINDA FOKAL SALVAJ HİFU

Radyoterapiden sonar nüks etmiş vakalarda, salvaj HİFU kullanımı diger tedavilere gore daha iyi onkolojik sonuçlar ve daha az yan etki profili sağlasa da yan etki oranı – özellikle inkontinans oranı – tatminkar değildir. Başarısız radyoterapi seansları sonrasında nüksleri monofokal(tek odaklı) olarak tespit edilen hastalarda “Fokal salvaj terapi” bu problemin yanıtını oluşturabilir: Fransa’da başlamış olan fokal salvaj çalışma akılcı non-invazif bir konsept olarak gözükmektedir.

RADYOTERAPİ SONRASI SALVAJ HİFU

Tüm önceki primer prostat kanseri tedavileri sonrasında HİFU, lokal salvaj tedavisi olarak kullanılabilir: Eksternal radyoterapi, brakiterapi gören hastalar, kriyoterapi görmüş veya biyokimyasal olarak progresyon gösteren PSA değeri olan hastalar, kombine primer tedavi almış (Cerrahi ve radyoterapi sonrası 2. rekürrens) hastalar. Lokal salvaj terapisi görmek açısından en kötü alternatifi oluşturan hasta grubu başarısız radyoterapi gören ve 2. lokal rekürrens yaşamış olan hastalardır. Bu durum rekürren hastalık için gerekli definitif tedavi opsiyonlarının yokluğuna bağlıdır. Argawal ve CAPSURE datalarına göre, radyoterapi tedavisi gören hastaların % 63’ü 10 yıllık süre içinde hastalığın rekürrensini yaşamaktadır. Bu popülasyon için çoğunlukla salvaj terapi androjen yoksunluk tedavisidir(androjen deprivasyon teddavisi-ADT).Definitif lokal terapi tüm sürecin sadece % 3,9’unda uygulanmıştır: Salvaj radikal prostatektomi: % 0,9 ve kriyoablasyon % 3. Salvaj radikal prostatektomi ve kriyoterapinin yüksek morbidite oranlarıyla teorik opsiyonlar olduğu net şekilde tanımlanmaktadır. Bunun sebebi, prosedürün kompleksliği, yan etkilerin yüksekliği yada prosedürün maliyeti olabilir. Başarısız radyoterapi sonrası salvaj HİFU konusuna dair iki çarpıcı yayım yakın zamanda ortaya çıktı. Murat ve arkadaşları Lyon’daki hasta serilerini güncellediler ve sonuçlarını yayınladılar. Salvaj HİFU geçiren 167 erkek hastada % 73 oranında negatif biopsi ve % 84’lük 5 yıllık total sağ kalım görüldü. Ancak üriner inkontinans oranı salvaj radikal prostatektomi serilerinde yayımlanan oranlara benzer şekilde % 49,5’tu. Berge ve arkadaşları salvaj HİFU ile ilgili yaptıkları çalışmada % 39,1 oranında biyokimyasal olarak başarısızlık gözlemlediler ancak çarpıcı olarak inkontinans oranı, % 17,3 oranında çok düşük gözlemlendi.

Radyoterapiyi takiben rekürrens geliştiren hastalarda, ister komplet, ister lokal olsun, salvaj HİFU çekici bir tedavi opsiyonudur ve radyoterapi sonrası lokal rekürrens yaşadığı düşünülen tüm hastalarla tartışılması gereken bir küratif opsiyondur.

CERRAHİ SONRASI YADA CERRAHİ VE RADYOTERAPİ SONRASI SALVAJ HİFU

HİFU, dokuların 3 boyutlu değerlendirilmesiyle, görülebilen dokunun yüksek derecede keskin lokal 3 boyutlu koagulasyonudur ve parametrelerinin değiştirilmesi yoluyla dokuya adapte yazılım kullanılarak, lokal rekürren ve radyoterapi almış dokuyu da tedavi etmek mümkün. Biyokimyasal nüks sonrası görüntülenmesi sağlananan-detekte edilebilen rezidü veya nüks kitlelerde uygulanımı ümit vericidir.

HİFU TEKRAR TEDAVİSİ

Eğer prostat kanseri lokalize ise ve düşük/orta riskli ise, eğer prostat önceden rezeke edilmiş ve HİFU ile komplet olarak tedavi edilmişse, 7 yıllık süre sonunda lokal rekürrens oranı % 10-15 aralığındadır. HİFU tedavisi almış olan prostatlar zamanla hacim kaybeder, küçük (3-8 cc.) ve fibrotik hale gelirler. İkincil “Salvaj” HİFU tedavisi onkolojik olarak birincil HİFU tedavisi kadar etkindir ve teknik olarakta kolaydır. Primer HİFU tedavisi sonrası ortaya koyulan yan etki profiline göre temel olarak değişiklik gösteren yan etki empotanstır. HİFU, üriner fonksiyonel durumu bozan yan etkileri anlamlı şekilde arttırmadan, tekrar uygulanabilen tek lokal doku ablasyon tedavisidir.

HİFU: LOKAL İLERİ YADA HORMONA REZİSTAN PROSTAT KANSERİ

Henüz tam metin olarak yayımlanmamış olsalarda, daha agresif hastalıkta da HİFU’nun kullanımına dair 2010 yılında ortaya konan birkaç önemli abstrakt, sonuçlarının ilgi ve cesaret uyandırıcı olması dolayısıyla vurgulanmalıdırlar. Çoğu HİFU tedavi sonuçları T1-2 hastalık ve radyoterapi başarısızlığı durumuna sınırlandırılmıştır. T3-4 hastalıkla ilgili ilk rapor ortalama 4,6 yıllık bir takip süresinde 113 hastanın takip edilmesiyle Thüroff’den gelmiştir. Bu sonuçlar oldukça tatminkar kanser spesifik sağkalım(%96.4) ve düşük PSA hızı göstermektedir. Yine Thüroff, definitif hormonal ablasyon uygulanması esnasında PSA progresyonu izlenmiş ve lokal biyopsi ile tümör rekürrensi belgelenmiş olan 55 erkek hastadan oluşan bir grupta 21 aylık ortalama bir takip süresinde prostat spesifik sağkalım % 87,3 olarak bildirmiştir.. Bu grup hastalar genel olarak kötü prognozlu ve düşük ortalama sağkalıma sahip olduklarından, bu sonuç etkileyici ve cesaret vericidir.

YAN ETKİLER

Klinik prosedür esnasında, odaktaki doku ve etrafındaki dokular arasındaki derin ısı gradyanından dolayı, rektum, eksternal sfinkter ve nörovasküler demet işlem esnasında riske atılmamaktadır.Prostat teorik olarak steril bir organ olmasına rağmen, işlem sonrası idrar yolu enfeksiyonları nadir değildir. Tabiidir ki tanı aşamasında yapılan işlemler ve makattan biyopsiler bu steril ortamı bakterilerle karşılaştırmaktadır. Enfeksiyonlara yayınlarda 2–48% oranında rastlanmaktadır. İşlem sırasında antibiyotik kullanımı ve öncesinde yapılan TUR ameliyatı, hastalarda “lokal steril durum” oluşturarak enfeksiyon oluşumunun anlamlı olarak düştüğü gösterilmiştir. HİFU uygulamasında ne rektal nede mesane hasarı, ne sistemik yan etkiler, ne de diğer perioperatif yan etkiler pek görülmemekte ve bu morbidite profili ile beraber işlemin transrektal oluşu bu terapinin non-invazifliğini vurgulamaktadır.

Hastalar için yaşam kalitesini en fazla etkileyen yanetkiler idrar kaçırma(inkontinans) ve erektil disfonksiyondur(cinsel fonksiyon kaybı). Radikal HİFU sonrası erektil disfonksiyon sinir koruma yapılmaksızın yapılan tekniklerde % 32-61’lik bir oranla erektil disfonksiyondur. Sinir koruyucu prosedürlerin uygulanımının yerleşmesi ile bu oran çok aşağılara çekilmiştir. Yayınlanmış en geniş seri olan Crouzet’in çalışmasında bu oranlar her evre ve derecede çok başarılıdır. Prostat kapsülünün HİFU’ya bağlı fibrotik büzüşmesi sonucunda daha çok küçük boyutlu prostatlarda belirgin olmak üzere vakaların % 15’inde mesane boynu yada prostatik fossa darlığı meydana gelebilir. Düşük derece stres üriner inkontinans-idrar kaçırma herhangi bir prostat tedavisi sonrasında meydana gelebilir, fakat geçicidir ve daha çok obstrüksiyona sebep olabilen HİFU’dan ziyade TUR ile daha belirgin görülür. HİFU’ya bağlı direct sfinkter hasarı çok nadirdir. İnkontinans görülme oranları 1. Derece (düşük derece- günde 1 ped kullanımı) için % 4.6 – 16 arasında, 2. Derece (günde 2-3 ped, gece kuru) için % 0.7 – 9.8 arasındadır ve 3. Derece (>3 ped, gece ve gündüz ıslak) nadir görülmektedir.

Japonyadan yakın zamanda (Shoji ve ark. 2010) prospektif bir çalışmanın hayat kalitesi (QoL) skoru yayınlandı. HİFU sonrasında 326 erkek hastaya FACT-P ve SHIM anketlerini kullanarak hayat kalitesi-QoL değerlendirmesi yapılmış ve bu hastalar 6-12 ve 24. aylarda takip edilmişler. Vardıkları sonuç itibariyle lokalize prostat kanserinde HİFU uygulanan hastalarda fonksiyonel ve QoL sonuçları diğer tedavi modalitelerindekinden daha iyi izlenmiştir.

SONUÇ

HİFU, primer prostat kanserinde lokal tedavi, radyoterapi ve cerrahi başarısızlığı sonrası salvaj tedavi ve lokal ileri evre prostat kanserinde birlikte destek tedavi olarak araştırılması devam etmekte olan güncel bir tedavi yöntemidir. TUR ile entegre edildiğinde “Radikal HİFU”, TUR’dan ayrı non-invazif olduğunda fokal HİFU olarak uygulanır. Değişken ve uzun süreli bir hastalık olan prostat kanserinin tüm tedavi süreci göz önünde bulundurulduğunda, HİFU’nun çok yönlülüğü özgündür. HİFU herhangi bir klasik tedavi yöntemiyle kıyaslanmamaktadır ancak hastalığın seyri boyunca endikasyonları tüm diğer tedavilerle çakışabilir, alternatifler yaratabilir. İlaveten işlemin tek seansta yapılabilmesi ve düşük işlem esnası ve sonrasında yanetkiler, non-invazifliği dolayısıyla her yaş ve her sağlık durumunda hastada uygulanabilir görünmektedir.

Referanslar

-Argawal et al:Treatment Failure After Primary and Salvage Therapy for Prostate Cancer Likelihood, Patterns of Care, and Outcomes. CANCER; Vol 112 (2); p-307-14
-Baumunk et al. HIFU in Salvage Treatment of Patients with Prostate Cancer after Primary External Radiation Therapy – Status 2012- Akt Urol, Online-Publikation (2012)
-Blana A et al. First analysis of the long-term results with transrectal HIFU in patients with localized prostate cancer. Eur. Urol. 53(6):1194-1201 (2008)
-Blana A et al. Eight years`experience with high-intensity focused ultrasonography for treatment of localized prostate cancer. Urology 72(6):1329-1333 (2008)
-Chaussy CG, Thüroff S et al: Local recurrence of prostate cancer after curative therapy: HIFU (Ablatherm) as treatment option. Der Urologe A; Vol 45 (10); p 1271-5
-Chaussy C, Thüroff S The status of high-intensity focused ultrasound in the treatment of localized prostate cancer and the impact of a combined resection.
– Curr Urol Rep 4: 248–252 (2003)
-Chaussy CG, Thüroff S Robot-assisted high-intensity focused ultrasound in Prostate Cancer. JEndourol. 245:843-7 (2010)
-Crouzet S, et al. Multicentric oncologic outcomes of high-intensity focused ultrasound for localized prostate cancer in 803 patients. Eur Urol 58 (4): 559–566
-Crouzet S et al Locally recurrent prostate cancer after initial radiation therapy: early salvage high intensity focuse ultrasound improves oncologic outcomes.
– Radiotherapy and Oncology Vol 125(2); p. 198-202
-Lu P et al. Increased infiltration of activated tumor-infiltrating lymphocytes after high intensity focused ultrasound ablation of human breast cancer. Surgery 145 (3): 286-293 (2009)
-Murat FJ et al. Mid-term results demonstrate salvage high-intensity focused ultrasound (HIFU) as an effective and acceptably morbid salvage treatment option for locally radiorecurrent prostate cancer. Eur. Urol. 55(3): 640-647 (2009)
-Muto S et al. Focal therapy with high intensity focused ultrasound in the treatment of localized prostate cancer. Jpn. J. Clin. Oncol. 38(3): 192-199 (2008)
-Thüroff, S., Chaussy, C., Evolution and outcomes of 3 MHz High intensity focused ultrasound therapy for localized prostate cancer over 15 years, The Journal of Urology® (2013)
-Wu F et al. Expression of tumor antigens and heat-shock protein 70 in breast cancer cells after high-intensity focused ultrasound ablation. Ann. Surg. Oncol. 14(3): 1237-1242 (2007)